Ензимска надомјесна терапија

Тхе Ензимска надомјесна терапија користи се за лечење болести лизосомалног складиштења, код којих недостатак ензима доводи до патолошког накупљања продуката разградње у лизосомима ћелија.

Ензими који недостају због генетских оштећења надокнађују се редовним интравенским инфузијама. Будући да инфузирани синтетички ензими не могу прећи крвно-мождану баријеру због своје молекуларне величине, терапија дјелује само на болести лизосомалног складиштења које не погађају централни нервни систем.

Шта је замена ензима?

Лизосоми су посебне ћелијске органеле у којима се стране и ендогене супстанце разграђују и делимично рециклирају. За разградњу и транспорт супстанци потребни су одређени хидролизујући ензими. То су протеазе, нуклеазе, липазе и преносиве супстанце.

Бројни познати генетски недостаци могу довести до неуспјеха одређених ензима, тако да се неки продукти разградње акумулирају у лизосомима у патолошким количинама и накупљају се док неконтролирано не дођу до ванћелијског матрикса, тј. Међућелијских простора. Сви генетски недостаци који доводе до неуспеха барем једне потребне хидролазе сумирани су под термином лизосомална болест складиштења. Ензим замјенска терапија (ЕРТ, ензим надомјесна терапија) користи се за замену недостајућих ендогених ензима синтетички произведеним ензимима.

Пошто се хидролазе састоје од релативно великих молекула, оне се не могу апсорбовати из црева, а да се претходно не разграде и инактивирају, тако да се могу давати само интравенском инфузијом. Међутим, величина молекула ензима такође спречава прелазак крвно-мождане баријере, тако да терапија може бити ефикасна само за болести лизосомалног складиштења које не погађају централни нервни систем (ЦНС).

Функција, ефекат и циљеви

Познато је преко 50 различитих поремећаја метаболизма лизосома, од којих се сваки може пратити до моногенетског оштећења. Болести лизосомског складиштења могу се поделити у седам различитих класа, зависно од прекомерно складиштених супстанци због постојећег дефекта ензима.

Мукополисахаридозе и олигосахаридозе су првенствено погодни за ЕРТ. Циљ ЕРТ-а је увек надокнадити недостатак специфичних ензима помоћу вештачки обезбеђених ензима како би се болест стала у мировање или бар блажи ток. Детаљно, резервни ензими доступни су за следеће болести лизосомског складиштења:

• Гауцхерова болест
• Помпе болест
• Фабриова болест
• Хурлер-Пфаундлеров синдром (мукополисахаридоза И)
• Хунтерова болест (мукополисахаридоза ИИ)

• Маротеаук-Лами синдром (мукополисахаридоза ВИ) • Ниеманн-Пицк Б

Гауцхерова болест је најчешћа болест лизосомалног складиштења. Јавља се у три различите варијанте, од којих две утичу и на нервни систем. У не-неуропатском облику погођена је слезина која се увелике повећава и доводи до секундарних оштећења попут анемије и оштећења коштане сржи. Типични симптоми су бол у костима и зглобовима и поремећаји циркулације. Акутна неуропатска варијанта болести показује озбиљан ток и нуди мале шансе за преживљавање и након прве две године живота.

Складишна болест Помпе-ове болести настаје због недостатка ензима алфа-1,4-глукозидазе, који је укључен у велики број метаболичких процеса. Помпеова болест доводи до огромног увећања срца (кардиомегалије) и затајења срца. Постоје рани, озбиљни курсеви који се појављују у првим месецима живота, као и блажи облици који се појављују тек у каснијим годинама живота.

Фабријева болест је узрокована генетски оштећењем везаним за Кс, тако да само дечаци и мушкарци могу бити погођени болешћу складиштења. Болест обично доводи до симптома у напредном детињству, укључујући нападе бола, кератоме на кожи, проблеме с бубрезима и оштећење срчаног мишића. Мањак ензима алфа-галактозидаза А доводи до накупљања церамид трихексозида, што је узрок покретања симптома, који може утицати и на аутономни нервни систем.

Није неуобичајено да оштећења доведу до срчаног удара, инфаркта бубрега или чак можданог удара. Хурлер-Пфаундлеров синдром познат је и као мукополисахаридоза типа И, а проузрокован је поремећајем метаболизма гликозаминогликана. Болест је повезана са широким спектром симптома, укључујући тешко ментално оштећење и тешке скелетне промене. Ток болести је тежак, тако да је просечан животни век дат од 11 до 14 година. Хунтеровој болести одговара мукополисахаридоза, тип 2 и - попут Хурлерове болести - узрокована оштећењем везаним за Кс. Болест карактеришу курсеви различите тежине, од појаве у раном детињству до благих курсева који се појављују само код одраслих мушкараца.

Због најчешћих срчаних симптома, попут оштећења срчаног залистака и проблема са срчаним мишићима, животни век се креће од нормалног до благо ограниченог. Маротеаук-Лами синдром (МПС ВИ) је једна од мукополисахаридоза која се наследјује на аутосомно рецесивни начин јер оштећење гена узрока није на Кс хромозому. Болест је веома ретка, један случај на 455.000 рођених. Познати су благи и тешки облици.

Симптоми су повећана јетра и слезина, синдром карпалног тунела и промене срчаних залистака. Ниеманн-Пицк Б је сфингомијелинска липидоза, која је једна од болести складиштења лизосома и узрокована генетским оштећењем на хромозому 11. Иако тип Б болести углавном погађа јетру и слезину, тип А такође има значајне неуронске проблеме.

Овде можете пронаћи лекове

Ризици, нуспојаве и опасности

Будући да многе болести лизосомалног складиштења које се могу лечити надомјесном ензимом узимају тешки курс са одговарајуће већом стопом смртности ако се не лече, највећи ризик код ЕРТ-а је да одабрани замени ензим не делује или делује превише слабо.

Други ризик лежи мање у самој терапији него у чињеници да је основна болест препозната прекасно, тако да се ЕРТ може зауставити током курса, али штета која је већ настала не може се смањити. Отприлике сваки други лечени пацијент привремено реагује на инфузије симптомима као што су грозница и зимица. Разлози за то још нису у потпуности схваћени. Неки пацијенти реагују формирањем антитела и познати су случајеви где су пацијенти реаговали осипом и бронхоспазмом.