Цалцинеурин

Цалцинеурин (Моћи) је протеин фосфатаза која игра важну улогу у активирању Т ћелија имунолошког система, али је активна и у осталим сигналним путевима посредованим калцијумом у целом телу. Дефосфорилирањем протеина НФ-АТ, овај ензим покреће низ транскрипција гена који су углавном одговорни за карактеристичан рад Т-лимфоцита. Захваљујући овом кључном положају, калцинеурин је полазна основа за неколико терапијских метода имуносупресије.

Шта је калцинеурин?

Ензим се састоји од две подјединице: Калцинеурин А (приближно 60 кДа) брине се за каталитичку функцију и има место везања калмодулина, док је калцинеурин Б (приближно 19 кДа) регулаторно активан и има два места везивања јона калцијума.

У свом приземном стању, ЦаН је неактиван, јер део протеина блокира активни центар - то се назива аутоинхибицијом. За потпуно активирање потребно је везивање калмодулина и јона калцијума активираног калцијумом. Као фосфатаза калцинеурину је додељен ЕЦ број 3.1.3.16, који садржи оне ензиме који катализирају хидролизну депосфорилацију остатака серина и треонина из других протеина.

Функција, ефекат и задаци

Место везивања супстрата за ензим посебно је селективно за НФ-АТц (нуклеарни фактор активираних Т-ћелија, цитосолна). Тај фактор транскрипције налази се у ћелијској плазми лимфоцита. У основном стању, НФ-Атц је фосфорилиран и самим тим неактиван.

Улога калцинеурина у имунолошком одговору почиње узимањем антигена - нпр. вируса, бактерије или дегенерираних ћелија - ћелијом имунолошког система (моноцити, макрофаги, дендритичке ћелије и Б ћелије). Ова супстанца се затим обрађује и представља на површини ћелије.

Када ћелије које представљају антиген долазе у контакт са Т-ћелијским рецепторима, сигнална каскада се покреће. Ови ванћелијски стимуланси повећавају концентрацију калцијума у ​​ћелији. Иони калцијума се везују за ЦаН Б, који променом структуре протеина раствара аутоинхибицијску домену ЦаН А и посредује везање калмодулина за ЦаН А. То чини калцинеурин у потпуности каталитички активним и дефосфорилира регију богату серином (СРР) у амино-крају НФ-АТц. То доводи до конформационе промене НФ-АТц, као резултат тога транскрипциони фактор се транспортује у ћелијско језгро. Тамо покреће транскрипцију неколико гена који су, између осталог, одговорни за производњу интерлеукина, као што је ИЛ-2.

ИЛ-2 такође обезбеђује активирање Т хелпер ћелија и синтезу цитокина, усмеравајући тако рад цитотоксичних Т ћелија. Док ћелије помоћи контролишу остале лимфоците у имунолошком одговору - нпр. сазревањем Б ћелија у ћелије плазме или меморије и активирањем фагоцита - цитотоксичне Т ћелије су одговорне за уништавање заражених или дегенерираних ћелија у телу. Пошто се овај пут не може пратити без калцинеурина, ензим има кључну улогу у имунолошком одговору.

Даљњи циљни протеини ензима су протеин који веже елемент цАМП (ЦРЕБ) са утицајем, нпр. на нервни систем и унутрашњи сат и фактор 2 појачивача миоцита (МЕФ2), који је делимично одговоран за диференцијацију ћелија у ембрионалном развоју и игра улогу у стресној реакцији неких ткива код одраслих.

Образовање, појава, својства и оптималне вредности

Постоје две изоформе две подјединице (ЦаН А: 3 изоформе, ЦаН Б: 2 изоформе), од којих су неке различито изражене у зависности од региона тела. Посебно се истиче ЦаН А γ, који се појављује искључиво у тестисима и тамо је укључен у сазревање семена. Упркос важној улози коју игра у имунолошком систему и нервима, може се претпоставити да се калцинеурин може наћи у готово свим ткивима. Регулација се одвија мање повећањем или смањењем синтезе, али преко инхибитора калцинеурина ЦАИН. То спречава нпр. дефосфорилација НФ-АТ.

Регулација негативних повратних информација од стране РЦАН1 осигурава да се не појави прекомерно висока концентрација цитосола ЦаН. Активирани (дефосфорилирани) НФ-АТ се везује за ген промотора РЦАН1 у ћелијском језгру и на тај начин покреће транскрипцију. Резултирајући РЦАН1 веже се за ЦаН и инхибира његову активност.

Болести и поремећаји

Калцинеурин је мета инхибитора калцинеурина као што су Циклоспорин, пимекролимус и такролимус. Инхибирањем дејства фосфатазе ЦаН изазива се имуносупресија, која нпр. након пресађивања органа да се смањи вероватноћа одбацивања или код аутоимуних болести у борби против упалних процеса.

Тако се ЦаН инхибитори такође користе за лечење болести из реуматоидне групе. Други приступи који се тренутно истражују су борба против туберкулозе, шизофреније и дијабетеса. Искључиво присуство ЦаН А γ у тестисима подразумева могућу улогу у развоју контрацептива. У случајевима срчане хипертрофије у које је укључен сигнални пут ЦаН-НА-ФТ, развој хипертрофије може се спречити давањем ЦаН инхибитора.

Особе са Дауновим синдромом имају три 21 хромозома уместо уобичајена два, која кодирају протеин који инхибира калцинеурин. Овај инхибитор спречава да калцинеурин комуницира са ћелијама крвних судова и покрене процесе пролиферације у њима. Ова чињеница је посебно важна у случају тумора, јер они, између осталог, обезбеђују њихову снабдевање крвљу калцинеурином. Интервенција у овом тренутку може ефикасно да спречи напредовање рака. Тако можете пронаћи нпр. значајно нижа инциденција тумора код људи са Довновим синдромом и нада се да ће циљана инхибиција овог процеса пружити предности у борби против рака у будућности.

У последње време такође постоји све већи број доказа да би дисрегулација калцинеурина, повезана са годинама, такође могла да игра улогу у развоју неуронских болести попут Алзхеимерове болести. Истраживање сигналних путева у које је ензим укључено открива све више и више белих флека на биохемијској мапи. Истовремено, то отвара наду да ћемо уз помоћ овог кључног протеина моћи боље разумети и лечити низ различитих болести у будућности.